Notas Médicas

Ciclodextrinas en oftalmología

Las Ciclodextrinas fueron aisladas por primera vez en 1891 por Villiers. Schardinger los identificó en 1903 como oligosacáridos y les dio el nombre de “dextrinas”. Entre 1948 Freudenberg y  Cramer demostraron que podían formar complejos de inclusión.

Las ciclodextrinas se obtienen durante la degradación enzimática del almidón y consisten en una serie de oligosacáridos cíclicos formados por 6 (α), 7 (β) u 8 (γ) unidades de α-D-[1,4] glucosa, que dan lugar a una estructura molecular toroidal, rígida y con una cavidad interior de volumen específico.

Se han patentado diversas aplicaciones a través de la historia ya que las ciclodextrinas presentan un exterior hidrofílico y una cavidad interior hidrofóbica donde pueden acoger moléculas orgánicas no polares. Las aplicaciones  han sido numerosas dentro de la industria alimenticia, en agricultura y en la industria farmacéutica.  Por ejemplo, la adición  de α- ó β-ciclodextrina incrementa la solubilidad en agua de varias sustancias lipofílicas como las prostaglandinas.

De esta forma, las ciclodextrinas pueden formar compuestos cristalinos a partir de moléculas orgánicas en estado sólido, líquido e incluso gaseoso. En consecuencia, moléculas insolubles en agua pueden llegar a ser completamente solubles mediante un tratamiento con disoluciones acuosas de ciclodextrina, sin que se produzca alguna modificación química en la molécula.

Las ciclodextrinas aumentan la solubilidad, mejoran la absorción y la estabilidad; además reducen la irritación local, son útiles excipientes de diversas formulaciones oftálmicas. El uso de ciclodextrinas en latanoprost es un claro de ejemplo hecho realidad,  disponible en el mercado y altamente comprobada su eficacia y ventajas ante otros sin ciclodextrinas.

Aunque ciclodextrinas se han conocido por más de un siglo, su uso en oftalmología está empezando. Ciclodextrinas son útiles excipientes en las gotas oftálmicas para una variedad de medicamentos lipofílicos que,  de otra manera  no podrían estar disponibles para uso tópico, al tiempo que mejora la biodisponibilidad y la estabilidad de la molécula encapsulada.

Referencias:
Einar Stefánsson and Thorsteinn Loftsson. Faculty of Pharmacy, University of Iceland. Cyclodextrins in Eye Drop Formulations. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, December 2002; 44(1-4):23-27.

Gerardo Martínez, Marina A. Gómez. Ciclodextrinas: Complejos de inclusión con Polímeros. Rev Iberoam Polim. 2007; 8(4): 300-312.

Miguel Alcalde Galeote. Modificación Química y Estabilización de Glicosiltransferazas: Cilodextrin Glicosiltransferaza y dextransacarasa. Departamento de Bioquímica y Biología molecular. Universidad Complutense de Madrid y araza. 1999

Latanoprost sin refrigerar. ¿Mito o realidad?

Glaucoma es una enfermedad caracterizada por daño en el nervio óptico, causando perdida gradual y permanente de la agudeza visual. Se ha estimado que en el mundo 66.8 millones de personas padecen glaucoma  y,  6.7 millones se encuentran con ceguera bilateral.

La presión intraocular meta sigue siendo la tendencia actual en el manejo del glaucoma.
En 1933 Goldblatt y Von Euler, de forma independiente, descubren  unas sustancias que llamaron prostaglandinas (PG) y, en 1960 Bergstrom logró cristalizar las prostaglandinas PGE y PGF.

Las PG (ácido prostanóico) se forman por transformación de ácidos grasos monocarboxílicos insaturados de 20 carbonos, los cuales están formados por dos cadenas y un anillo de cinco carbonos. Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños cambios en la metilación u oxidación de sus cadenas carbonadas.

En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico.  El papel de las prostaglandinas juega un papel  muy importante en la historia de la medicina y como ejemplo tenemos: El latanoprost, análogo tópico de prostaglandinas, al 0.005% reduce eficazmente la PIO con una gota cada 24 hrs; ejerce su acción principalmente aumentando el flujo en la vía uveoscleral de drenaje del humor acuoso.

En años recientes fue desarrollado un latanoprost que contiene en su formulación ciclodextrinas, las cuales incrementan  la solubilidad y estabilidad de una amplia gama de moléculas biológicamente activas. Debido a estas características, esta nueva formulación de latanoprost-ciclodextrinas penetra mejor en la cornea y no necesita ser refrigerado.

Las ciclodextrinas han sido usadas para optimizar las formulaciones tópicas incluyendo gotas oftálmicas. El desarrollo  de este medicamento (lanatoprost-ciclodextrinas: Gaap) por Laboratorios Sophia, Guadalajara, Jalisco, México, ha causado una gran polémica, como es común cuando tenemos alternativas o mejoras en cualquier área y mucho más en el área médica.

Esta innovadora fórmula que contiene ciclodextrinas, se ha sometido a múltiples pruebas, comprobando que se encuentra dentro de los estándares  de calidad internacionales y  que es estable, potente y eficaz, sin necesidad de refrigerar,  comparado ante latanoprost que no contiene ciclodextrinas y necesita ser refrigerado para ser estable.

Estudios demuestran que la molécula de latanoprost se mantiene  estable hasta 40 °C.
Esto es gratificante para el paciente ya que no se preocupa por mantenerlo en cadena fría  y puede llevarlo consigo si ningún riesgo, sabiendo que cuenta con un medicamento de vanguardia y eficaz en el tratamiento de su padecimiento.


Referencias:
Jaime R. Glez, MD, Leopoldo Baiza-Duran, MD et al. Comparison of The Stability, Efficacy, and Adverse Effect Profile of the Innovator 0.005% Latanoprost Ophthalmic Solution and a Novel Cyclodextrin-containing Formulation. J. C. Pharmacol.2006; 46: 1-6.

J. R. González, L. Baiza-Durán, M. M. González- Lomelí et al. Pilot Study of a New Latanoprost Ophthalmic Solution. 6th International Symposium on Ocular Pharmacology and Therapeutics, Berlin, Germany, March 30-April 2, 2006:111-114.

Jóhannes Kári Kristinsson, et al. Dexamethasone – Cyclodextrin- Polymer Co-complexes in Aqueous Eye Drops. Investigative Ophthalmology and Visual Science, May 1996; 37(6): 1199-1203

Ojo seco e inmunomodulación

En años recientes  han crecido las evidencias acerca de que la inflamación y la apoptosis celular de la superficie ocular tienen una función clave en el desarrollo del ojo seco. Por lo cual se considera que el Síndrome de Ojo Seco es una enfermedad inflamatoria compleja caracterizada por inestabilidad de la película lagrimal, afección del epitelio superficial ocular, inflamación de la glándula lagrimal y disfunción secretora. Se encuentran presentes síntomas tales como; incomodidad, resequedad ocular, ardor, dolor, prurito y sensación de cuerpo extraño. Es un problema de amplia distribución mundial, que corresponde a  un 25%  de la consulta diaria.

La glándula lagrimal  es críticamente importante en la producción del componente acuoso de la película lagrimal. Las principales causas de morbilidad ocular son la disminución de la secreción glandular debido a un proceso  autoinmune y una disfuncionalidad relacionada con la edad.

Estudios inmunopatológicos de la glándula lagrimal de pacientes con Síndrome de Sjögren muestran una infiltración progresiva por linfocitos, principalmente linfocitos T CD4  y linfocitos B. Esta infiltración linfocitaria, así como los productos secretados por ellos, tales como citocinas y auto-anticuerpos, parecen ser los responsables de la destrucción glandular y por lo tanto de la alteración de la función secretora normal de la glándula.

Esta respuesta inmune inflamatoria es el resultado del desequilibrio entre la liberación de las citocinas pro-inflamatorias de las células de la superficie ocular  y la disminución en la producción de los factores anti-inflamatorios.

Se ha encontrado también en el caso de Síndrome de Ojo Seco no asociado a Síndrome Sjögren que la hiperosmolaridad de la lágrima resultante de la disfunción glandular coadyuva a la liberación de citocinas inflamatorias tales como las interleucinas (IL) IL-1α, IL-6, IL-8, el Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α) y Matriz Metaloproteinasa-9  (MMP).  También se encuentran  incrementados la activación de ciertos marcadores de expresión, tales como los HLA-DR, la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y CD11, lo cual apoya de manera importante el papel inmunológico en el desarrollo de la patología de esta enfermedad.

Esto ha conducido a la búsqueda de sustancias inmonumoduladoras para ser usadas en oftalmología, tales como la ciclosporina-A. Esta molécula es un péptido no ribosomal cíclico de 11 aminoácidos (undecapéptido) producido por el hongo Tolypocladium inflatum Gams, aislado inicialmente de una muestra de suelo Noruego. ]El efecto inmunosupresor de la ciclosporina fue descubierto el 31 de Enero de 1972, en Basel, Suiza por Hartmann F. Stähelin. En oftalmología  fue usado tópicamente por primera vez para inhibir el rechazo de trasplante corneal en la década de los 80s. Hoy en día está aprobado por la FDA y se usa de manera ordinaria.

La ciclosporina tiene receptores en los linfocitos inmunocompetentes, los linfocitos T y fue entonces diseñada para unirse a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina) de dichos linfocitos. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la vía de la calcineurina,  la cual bajo circunstancias normales es responsable de activar la transcripción del gen de la  IL-2,  la IL-3, el Factor Estimulante de Granulocitos y Macrófagos (GM-CSF) y el TNF-a, necesarios para activar la proliferación de linfocitos T. Por lo que la inhibición de su producción es el principal mecanismo de inmunosupresión de la ciclosporina-A.

Ha sido reportado que la ciclosporina-A mejora la producción lágrimal, incrementa las células de globet y tiene efectos terapéuticos en varias enfermedades de la superficie ocular.

Se ha encontrado recientemente que la ciclosporina-A puede tener también un importante efecto neuroprotector al inhibir la apoptosis. Esto lo hace evitando la liberación de citocromo C, potente estimulador de la muerte celular programada.

Por lo tanto, basados en la evidencia disponible y la literatura actual, se apoya la eficacia de inmunomoduladores tópicos. Particularmente de la ciclosporina-A en patologías de la superficie ocular como en el Síndrome de Ojo Seco.